Non segue studi artistici regolari ma a Bologna risente della presenza di grandi personaggi come Longhi e Arcangeli che lo definisce maestro del cosiddetto “ultimo naturalismo”. Nel 1959 si trasferisce a Roma dove la sua pittura, benché ancora informale, si va sempre più solidificando e avviando verso un espressionismo scenografico e pieno di rimandi simbolici. I suoi maestri sono i grandi artisti europei come Marx Ernst, Otto Dix, Bacon, De Chirico, e la sua pittura risente fortemente dell'espressionismo nato nel vecchio continente. Pittore quasi “compulsivo”, Vacchi procede per cicli pittorici a volte lunghissimi (Il Concilio, Galileo Galilei semper, Il pianeta), altri esauriti in poche decine di quadri, tutti obbedienti ai propri impulsi, alle proprie storie, alla propria visione del mondo, spesso compenetrata di tragicità e ironia. Nel 1996 acquista il Castello di Grotti, situato presso le colline senesi, dove si ritira insieme alla moglie Marilena per lavorare alla sua arte e all’organizzazione di manifestazioni culturali multidisciplinari grazie all’istituzione della Fondazione Sergio Vacchi. A Grotti realizza nuovi grandi dipinti, tra cui il ciclo su Leonardo da Vinci, fortemente visionario e presagio degli eventi che hanno sconvolto la scena mondiale all'inizio del nuovo secolo. Famosi sono i “ritratti” e gli “autoritratti”, ideali e no, che Vacchi realizza a partire dal 1965 e nell’arco della sua vita per testimoniare i propri amori intellettuali: Samuel Beckett, Franz Kafka, Alberto Savinio, Francesco Arcangeli, Giuliano Briganti, Roberto Tassi, Otto Dix, Greta Garbo, Francis Bacon. Le sue opere sono state esposte in ogni parte del mondo, dalla Biennale di Venezia al Boca Raton Museum di Miami, dalla Biennale Internazionale di Pechino alla Berlinale di Berlino. Sergio Vacchi muore il 15 gennaio 2016. Il Maestro riposa nel parco della Fondazione che porta il suo nome.
