L'inizio della sua carriera avviene nei manicomi in cui la Galás viene chiamata ad esibirsi dal Living Theatre intorno alla metà degli anni '70. Successivamente, inizia a pubblicare dischi estremi per sola voce ed elettronica, dove la freddezza dei filtri e degli effetti bilancia la profonda sofferenza espressa dalla voce (Litanies of Satan - 1982, Diamanda Galás - 1984). Dopo la morte del fratello, il poeta Philip-Dimitri Galás per AIDS il suo interesse diventa quello di indagare le piaghe che colpiscono l'umanità. Concepisce la trilogia Masque of the Red Death (1989), Plague Mass (1990), messa profana per un'umanità condannata, e Vena Cava (1992), ritratto dell'isolamento e della crescente disperazione di un individuo sieropositivo. Negli ultimi anni alterna una produzione di cover blues (riletture di standard per piano e voce) a progetti compositivi più complessi come l'ultimo Defixiones Will and Testament, che tratta del genocidio delle popolazioni armene, greche ed elleniche da parte dei Turchi, durante la prima guerra mondiale, raccogliendo testi e ispirazioni musicali disparate. L'elettronica cede il passo al pianoforte.
Nel 2005 ritira in Italia il "Premio Internazionale Demetrio Stratos" per la ricerca vocale, che rappresenta un importante riconoscimento alla sua carriera.
Nel 2010 ha collaborato con il gruppo black metal greco dei Rotting Christ alla cover della sua canzone "Orders from the dead" cantata in inglese e greco.
Nel 2011 ha collaborato con l'artista italo-russo dissidente nell'epoca sovietica Vladislav Shabalin per l'installazione sonora Aquarium, progetto ispirato al disastro ecologico del Golfo del Messico. L'evento si è svolto alla Leonhardskirche di Basilea (Svizzera) dal 12 al 19 giugno.
Nel 2013 Diamanda Galás e Vladislav Shabalin presentano l'installazione sonora "Aquarium" dal 9 al 12 maggio nella chiesa di San Francesco a Udine (Italia), al festival "Vicino/Lontano
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