Dopo l’intenso avvio in Patria, tra il 1621 al 1623 il pittore venne chiamato a Roma dal papa bolognese Gregorio XV Ludovisi, il quale insieme al nipote, il cardinale Ludovico, divenne il suo principale mecenate. La decorazione del Casino Ludovisi, edificio con giardino nella zona del Pincio, è probabilmente la prima opera in ordine di tempo eseguita da Guercino a Roma; qui il pittore raffigurò nella volta della sala principale al pian terreno l’Aurora, definita la più sorprendente tra le numerose versioni del soggetto dipinte nella pittura italiana e, nella sala corrispondente al piano nobile, la Fama, l’Onore e la Virtù.
Capolavoro assoluto degli anni romani è rappresentato dalla monumentale, enorme pala raffigurante Santa Petronilla sepolta e accolta in cielo oggi alla Pinacoteca Capitolina, di cui in mostra si espone il “ricordo” di piccolo formato. Già Mahon sottolineava l’importanza dell’opera che costituisce uno spartiacque tra la produzione giovanile del Guercino e quella matura, un cambiamento di stile dovuto di certo all’importanza della commissione, la prima di una serie per la Basilica di San Pietro, che deve aver portato l’artista a un ripensamento del proprio stile in chiave più classica.
L’improvvisa morte del papa nel 1623 e la consapevolezza di aver perso il suo principale mecenate e protettore, furono alla base del ritorno di Guercino a Cento.
Un riflesso del profondo cambiamento in senso classico e monumentale intervenuto nelle opere successive al soggiorno romano è percepibile nel San Luca e nel San Matteo, (Galleria Nazionale d’Arte Antica) provenienti dalla collezione Barberini, parte di una serie di dipinti raffiguranti i quattro Evangelisti.
Dopo il ritorno a Cento, il pittore eseguì alcuni quadri, richiesti da illustri committenti romani, ancora oggi conservati nella città papale, riconducibili al periodo di transizione (1623-1634) che segue il rientro in Emilia. Questo particolare momento stilistico è ben rappresentato dal Ritorno del figliol prodigo (Galleria Borghese) portato a termine intorno al 1627-28 o dal Ritratto del cardinal Bernardino Spada (Roma, Galleria Spada) eseguito nel 1631. Gli anni della maturità del Guercino sono caratterizzati - soprattutto dopo la morte di Guido Reni, avvenuta nel 1642 - da una rinnovata attenzione ai modi classicisti, in particolare nella gamma cromatica, che diviene tenue e delicata, nella raffinata eleganza formale e nella progressiva semplificazione che lo porterà verso una maggiore chiarezza compositiva. Espressione di questa tendenza sono la Cleopatra davanti a Ottaviano Augusto della Pinacoteca Capitolina o lo splendido Saul contro David di Palazzo Barberini.
