A soli 23 anni, conosce Madonna ed è nello stesso anno che con la Maverick pubblica il suo primo album “Plantation Lullabies” (1993). Con la stessa etichetta pubblica i successivi quattro dischi: “Peace Beyond Passion” (1996), “Bitter” (1999), “Cookie: The Anthropological Mixtape” (2002) e “Comfort Woman” (2003). Nel 2005 è la volta di “The Spirit Music Jamia: Dance of the Infidel”, nel 2007 “The World has made Me the Manof My Dreams”, nel 2009 “Devil’s Halo” e nel 2011 “Weather”.
Tra i suoi più grandi successi ricordiamo “Wild night”, un brano di Van Morrison cantato insieme a John Mellencamp (top ten americana 1994) e la sua “If That's Your Boyfriend (He Wasn't Last Night)” del 1993. Meshell Ndegeocello collabora con grandi artisti (Herbie Hancock, Alanis Morissette, Madonna, Zap Mama, Rollin Stones) e incide per famose colonne sonore (Batman & Robin, The Hurricane, Soul Man, Down in the Valley). La sua musica, a metà strada tra il rock e il funk, incorpora una vasta gamma di influenze, linguaggi ed espressioni musicali che hanno rivoluzionato il soul afro-americano.