L'opera andò in scena per la prima volta il 12 maggio del 1832 al Teatro della Cannobiana di Milano, che l'aveva commissionata in sostituzione di un'opera che non era stata preparata in tempo da un altro autore. Romani aveva derivato il libretto da un testo scritto l'anno prima da Eugène Scribe per il compositore Daniel Auber, Le Philtre (Il filtro).
Alla prima cantarono Sabina Heinefetter (nel ruolo di Adina), Giuseppe Frezzolini (Dulcamara), Henry Bernard Debadie (Belcore), Giovan Battista Genero (Nemorino).
Donizetti ebbe a disposizione solo quattordici giorni di tempo per consegnare il suo lavoro, sette dei quali servirono a Romani per adattare il testo di Scribe. Nonostante la gravosissima pressione riuscì tuttavia a confezionare quello che sarebbe stato - insieme al Don Pasquale e alla triade rossiniana formata da L'Italiana in Algeri, Il barbiere di Siviglia e La Cenerentola - uno degli esempi più alti dell'opera comica ottocentesca.
Fin dal suo apparire, l'Elisir ebbe un grande successo con trentadue repliche consecutive. A farlo immediatamente amare dagli appassionati della lirica è in particolare la tipica melodia donizettiana che anche in questo caso accompagna motivi piacevoli che bene mettono in risalto la vena buffa del compositore bergamasco, capace di trasformare con agile inventiva la risata in sorriso, sia pure talvolta velato di malinconia (e la già citata aria della furtiva lagrima ne è una limpida testimonianza).
