La prima proposta professionale le arrivò da Elio Petri, quando aveva sedici anni,
Successivamente una cara amica, Delia Scala, la introduce nel mondo dello spettacolo.
I suoi primi impegni importanti sono stati l'apparizione nel personaggio di Iside Martufoni nella trasmissione "A tutto gag" del 1980, poi nel cinema la partecipazione ai film "Miracoloni" e "I carabbinieri" sempre con ruoli comici. Nel corso degli anni si è andata sempre più orientando verso il teatro. Ha raggiunto grande popolarità con la partecipazione, nel 1985, al programma di Renzo Arbore "Quelli della notte".
Nel 1987/1988 su Rai Uno ha condotto Proffimamente non stop, con Amelia Monti, poi, insieme a Giancarlo Magalli "Pronto, è la Rai?".
Dal 1989, insieme a Piero Badaloni e Toto Cutugno ha presentato due edizioni consecutive del programma itinerante "Piacere Raiuno" sul primo canale televisivo della RAI.
È stata ospite fissa sino al 3 gennaio 2010, della trasmissione radiofonica Black Out, di e con Enrico Vaime, in onda su Rai Radio 2.
L'attrice ricopre inoltre alcuni incarichi:
• dal 1987 ambasciatrice Unicef per l'Italia,
• dal 1999 sovrintendente del Todi Arte Festival.
La filmografia di Simona Marchini è davvero numerosa: Miracoloni, regia di Francesco Massaro (1981), I carabbinieri, regia di Francesco Massaro (1981), Acapulco, prima spiaggia... a sinistra, regia di Sergio Martino (1982), Separati in casa, regia di Riccardo Pazzaglia (1986), Sposi, regia di Antonio Avati, Pupi Avati, Cesare Bastelli, Felice Farina e Luciano Manuzzi (1987), Per favore, strozzate la cicogna, regia di Luciano Crovato (1995), Cresceranno i carciofi a Mimongo, regia di Fulvio Ottaviano (1996), Abbiamo solo fatto l'amore, regia di Fulvio Ottaviano (1998), La strategia della maschera, regia di Rocco Mortelliti (1998), L'amore ritorna, regia di Sergio Rubini (2004), Voce del verbo amore, regia di Andrea Manni (2007), Attrici, regia di Valeria Bruni Tedeschi (2007), Il maestro di lingue, regia di Diego Piccioni (2009), La scomparsa di Patò, regia di Rocco Mortelliti (2010), Una
donna per la vita, regia di Maurizio Casagrande (2012).
In televisione partecipa a: L'élixir d'amour, regia di Claude d'Anna - film TV (1992), Passioni, regia di Fabrizio Costa - serie TV (1993), Mamma per caso, regia di Sergio Martino - miniserie TV (1997), Cuccioli - miniserie TV (2002), Le
ragazze di Miss Italia, regia di Dino Risi - film TV (2002), Ma chi l'avrebbe mai detto, regia di Giuliana Gamba e Alessio Inturri - film TV (2007), Dr. Clown, regia di Maurizio Nichetti - film TV (2008), Un medico in famiglia, regia di Elisabetta Marchetti e Raffaele Verzillo (1 episodio, 2009), Don Matteo - (2007-in corso) - Ruolo: Clara Tommasi.
