Il Museo di Storia Naturale ha sede in un palazzo edificato tra il 1892 e il 1907, su progetto dell’architetto Giovanni Ceruti (1842-1907), all’interno dei Giardini Pubblici di Porta Venezia, dove già risiedeva dal 1863 nella residenza settecentesca di Palazzo Dugnani, dopo aver soggiornato per lunghi anni nell’ex convento di via Santa Marta.

Si tratta della prima architettura museale italiana, in un panorama nazionale ricco di edifici monumentali trasformati nel corso del tempo in sedi di musei.

L’incendio dell’agosto del 1943 provocò gravissimi danni all’edificio che venne ricostruito seguendo il progetto originario. Nel 1952 terminarono i lavori strutturali sotto la direzione dell’architetto Egizio Nichelli, consentendo al Museo di riaprire parzialmente le sale espositive al pubblico, mentre gli interventi sulle parti decorative, sulle statue e sui pinnacoli della copertura si conclusero quattro anni più tardi.

Nel 2013 le facciate sono state oggetto di un completo restauro conservativo.

Oggi il museo possiede 23 saloni d'esposizione (su circa 5.500 m²) articolati su due piani ed un sottotetto, e preserva quasi tre milioni di pezzi. Possiede inoltre la maggiore esposizione di diorami d'Italia (un centinaio circa).